20年解密軸突變性之謎

在超過一個(gè)世紀(jì)的時(shí)期里，科學(xué)家們認(rèn)為從神經(jīng)元細(xì)胞體上切斷的受損軸突被動(dòng)衰弱的原因是在于缺乏營(yíng)養(yǎng)。然而在20世紀(jì)90年代早期發(fā)現(xiàn)一種稱為慢沃勒變性（Wlds）的小鼠變異可以在數(shù)周內(nèi)抑制軸突變性。這一發(fā)現(xiàn)迫使科學(xué)家們重新評(píng)估沃勒變性（受損軸突通過這一被動(dòng)的過程進(jìn)行退化）以及考慮一種類似凋亡的主動(dòng)軸突自毀程序發(fā)揮了作用的可能性。

通過此前在果蠅中的遺傳篩查應(yīng)該有可能鑒別出顯示W(wǎng)lds樣軸突保護(hù)作用的突變。Freeman和同事們對(duì)超過2000種果蠅突變進(jìn)行了篩查以尋找顯示切斷軸突長(zhǎng)期存活的突變。Freeman說他的同事們付出了極大的努力。這一篩查耗費(fèi)了2年半的時(shí)間，F(xiàn)reeman實(shí)驗(yàn)室的七名學(xué)生和博士后對(duì)每種果蠅突變體開展了艱苦的勞動(dòng)密集型的實(shí)驗(yàn)來鑒別在神經(jīng)損傷后抑制了軸突變性的果蠅。
通過這些測(cè)試，他們從2000個(gè)果蠅突變中鑒別出了三個(gè)突變體，這三種突變體切斷的軸突在整個(gè)果蠅的生命期內(nèi)存活。隨后利用新一代測(cè)序和染色體缺陷繪制技術(shù)（chromosome deficiency mapping technique）分離出了三種突變體中受累的基因dSarm。它們是功能缺失的等位基因，無法生成dSarm/Sarm1分子的果蠅在損傷30天后顯示了延長(zhǎng)的軸突存活。Freeman和同事還證實(shí)缺乏Sarm1（dSarm哺乳動(dòng)物同源物）的小鼠也顯示了顯著的損傷軸突維持。這些研究發(fā)現(xiàn)提供了*直接的證據(jù)表明沃勒變性是由一種保守的軸突死亡程序驅(qū)動(dòng)而非針對(duì)軸突損傷的被動(dòng)反應(yīng)。

研究的*作者Osterloh說：“20年來人們一直在尋找正常功能是促進(jìn)軸突變性的基因。發(fā)現(xiàn)dSarm/Sarm1基因具有巨大的治療潛力，例如將它作為罹患涉及軸突損傷疾病的患者的抑制靶點(diǎn)。
下一步Freeman和同事們打算鑒別軸突死亡信號(hào)通路中的其他基因，并研究是否與特異的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián)。Freeman 說“我們正在致力于了解在肌萎縮側(cè)索硬化癥和亨廷頓氏病中軸突死亡的作用。這些研究發(fā)現(xiàn)有可能在許多神經(jīng)退行性疾病中具有廣泛的治療潛力，我們對(duì)于這種可能性感到非常的興奮。”